Wie @tylerhb schon sagte, das kann kritisch werden mit Impedanzen und Pegeln. Bei den Impedanzen isses mittlerweile an sich kaum noch ein Thema (die Hersteller wissen und wollen ja, dass man sowas macht), wenn überhaupt ist meistens eh nur der Eingang des Amps betroffen, bei den Pegeln sieht es dummerweise anders aus, denn kaum ein Gerät erlaubt es, durch die Bank für Sends und Returns unterschiedliche Basispegel vorzuwählen - also bspw. Instrumentenpegel für den Send, der dann in den Amp geht, aber Line-Pegel für den Return, der dann vom Send des Amps beschickt wird. Meistens findet man aber dennoch eine Lösung, zumal neuere Geräte in der Anpassung einigermaßen gutmütig sind.
Beim HX Stomp (um den geht's in erster Linie, oder?) würde ich die Loop auf "Instrument" stellen, damit der Amp-Eingang nicht überfordert ist. Für den Rest muss man's ausprobieren. Ich würde in jedem Fall aber mit einem bis auf Send/Return-Block komplett leeren Patch anfangen und schauen, dass du es bei gleichbleibender und gutklingender Amp-Einstellung hinbekommst, dass es ohne und mit verkabeltem Effektgerät quasi identisch klingt. An sich ist das drin, mit dem Helix habe ich's jedenfalls hinbekommen. Du musst dann halt gucken, wie der Output voreingestellt ist (Inst. oder Line) und wo du den globalen Output-Regler stehen haben musst (im HX oder wasauchimmer sollte alles auf Unity Gain sein). Ich vermute, dass "Line" für die meisten FX-Loops von Amps die bessere Wahl ist, war bei mir jedenfalls bisher an sich immer so. Output dann eben so, dass es identisch mit der Lautstärke des alleinigen Amps ist.
Wenn das so hinhaut, hat man eigentlich schon gewonnen. Wichtig ist halt, um den wesentlichen Charakter des Amps beizubehalten, dass man den Input weder überfährt noch unterfüttert. Da würde ich auch durchaus mal den Send-Pegel (im FX Loop Menü) bemühen, wenn es nicht sofort hinhaut. Dito für etwaige kleine Korrekturen am Return und/oder am Ausgang.
Aber wie gesagt, an sich sollte das heutzutage kaum noch ein Problem sein, ich habe das mit dem Helix bisher erfolgreich an mehreren Amps, sowohl mit wie ohne Master-Volume, mit und ohne regelbarer FX-Loop (also am Amp) sowie mit verschieden gepegelten Amp-FX-Loops immer recht schnell und problemlos hinbekommen. Wichtig ist eben das initiale Einpegeln, darauf sollte man genug Zeit verwenden, um sicherzustellen, dass der Amp a) wie vorher klingt (oder zumindest sehr nah dran ist) und b) sich auch so verhält wie vorher.
Anm.: Wenn man da ein digitales Gerät verwendet, wird man vermutlich nie zu 100% denselben Sound wie ohne das Gerät hinbekommen, schlicht und ergreifend schonmal deshalb, weil das Signal zwei komplette ADDA Schaltkreise durchläuft. Dann gibt's eben zumindest am Eingang ein vermutlich anderes Impedanzverhalten, denn das Signal, welches aus dem Gerät kommt, ist gepuffert und niederohmig, wohingegen das direkte Gitarrensignal in den meisten Fällen (Ausnahme: aktive Pickups und/oder Schaltungen) hochohmig ist. Das kann Vor- oder Nachteile haben, ich habe mich über die Jahre daran gewöhnt, mein Signal immer als Erstes in einen Puffer zu schicken, für meinen Geschmack reagieren dann bspw. Volumenpotis ausgewogener, aber es gibt auch Leute, die das nicht mögen - die wollen dann auch kein Digitalgerät vor dem Amp.
Achja, mit einer gewissen Latenz hat man auch zu tun. Die Helix-Serie verursacht pro Durchlauf (Wandlung und Signalbehandlung) ca. 2ms, bei der 4-Kabel-Methode wären's insgesamt also 4ms, was aber für Normalsterbliche (also Leuten außer Donald Fagen und Peter Weihe) im vollkommen akzeptablen Bereich liegen sollte.